Darmkrebs

Naturmedizin 3/2021

Welche Rolle spielen Erreger aus Milch und Rind?

„Bovine Meat and Milk Factors“(BMMFs) wurden erst vor wenigen Jahren in Milchprodukten und Rinderseren entdeckt. Dabei handelt es sich um ringförmige DNA-Elemente, die große Ähnlichkeit mit Sequenzen bestimmter bakterieller Plasmide aufweisen. Wissenschaftler wiesen jetzt die Erreger bei Darmkrebspatient:innen in unmittelbarer Nähe der Tumoren nach.
Den BMMFs auf die Spur gekommen war der Wissenschaftler de Villiers gemeinsam mit Harald zur Hausen beim Überprüfen einer Hypothese: Ausgehend von epidemiologischen Beobachtungen hatte der Nobelpreisträger einen möglichen Zusammenhang zwischen dem Konsum von Rindfleisch bzw. Milchprodukten und dem Auftreten von Darmkrebs (DK) postuliert.
 
Die Untersuchung
Timo Bund et al. haben nun an Gewebeproben von DK und vom gesunden Darm die Zusammenhänge sorgfältig untersucht. Zum Nachweis der Erreger nutzten die Forscher Antikörper, die sie gegen das Rep-Protein generiert hatten. Damit konnten sie BMMFs in 15 von 16 DK-Gewebeproben nachweisen. Bei der Färbung von Gewebeschnitten mithilfe dieser Antikörper stellte sich zur Überraschung der Wissenschaftler heraus: Nicht die Krebszellen selbst enthielten das Rep-Protein, sondern die Zellen in der nächsten Umgebung der Tumoren. Insbesondere in der Lamina propria, der unter der Darmschleimhaut gelegenen Bindegewebsschicht, und dort vor allem in der Umgebung der Darmkrypten, wies der Antikörper das Rep-Protein nach. Aus diesen Rep-positiven Zellen konnten die Forscher auch BMMF-DNA isolieren, die eng verwandt war mit den bereits aus Milchproben isolierten Erregern.
Das Forscherteam hegte den Verdacht, dass die Anwesenheit der BMMFs chronisch-entzündliche Prozesse im Darmgewebe auslösen könnte. Ein Indiz dafür wäre die Anwesenheit entzündungsfördernder Makrophagen. Tatsächlich fanden sich diese Entzündungszellen in direkter Umgebung der Tumoren. Interessanterweise waren die Signale für das Rep-Protein und für den Makrophagen- Marker CD68 nahezu deckungsgleich: Rep liegt also unmittelbar um oder in den Makrophagen vor.
Doch ist die Anwesenheit von BMMFs und die damit verbundene chronische Entzündung tatsächlich mit Darmkrebs assoziiert? Um das herauszufinden, fahndeten Bund und Kollegen nach kombinierten Rep/CD68-Signalen in Darmkrebsproben und verglichen sie mit Darm-Gewebeproben einer Gruppe jüngerer krebsfreier Kontrollpersonen. Bei den Krebspatient:innen wiesen 7,3 % aller Darmzellen in der Tumorumgebung das kombinierte Rep/CD68 Signal auf. Bei den Darmzellen der Kontrollgruppe waren es mit nur 1,7 % signifikant weniger.
Ein weiterer Hinweis auf entzündliche Prozesse waren die erhöhten Spiegel an reaktiven Sauerstoffverbindungen, die Ethel-Michele de Villiers, Timo Bund und Kollegen in der Umgebung der Rep-positiven Zellen nachweisen konnten. „Solche Sauerstoffradikale begünstigen die Entstehung von Erbgutveränderungen“, erklärt Harald zur Hausen. Die Entzündungen waren insbesondere in der direkten Umgebung der Darmkrypten lokalisiert. In diesen schlauchförmigen Vertiefungen sitzen die Stammzellen des Darms, die für die ständige Regeneration der Darmschleimhaut verantwortlich sind. Darm-Stammzellen produzieren laufend große Mengen an Vorläuferzellen, die sich schnell teilen und dabei diesem mutationsfördernden Einfluss ausgesetzt sind. Je mehr Mutationen zusammenkommen, desto höher das Risiko, dass auch Gene getroffen werden, deren Defekt das Zellwachstum außer Kontrolle geraten lässt. Chronische Entzündungen sind als Krebstreiber bekannt, ein bekanntes Beispiel ist die Entstehung von Leberkrebs als Folge einer chronischen Infektion mit dem Hepatitis C Virus.
„Wir betrachten die BMMFs daher als indirekte Krebserreger, die teilweise wahrscheinlich über Jahrzehnte hinweg auf die sich teilenden Zellen der Darmschleimhaut einwirken“, so zur Hausen. Er geht davon aus, dass die Infektion mit den BMMFs meist früh im Leben erfolgt, etwa zum Zeitpunkt des Abstillens.
„Die Ergebnisse unterstützen unsere Hypothese, dass der Konsum von Milch und Rindfleisch ursächlich mit der Entstehung von Darmkrebs in Zusammenhang steht, und eröffnen gleichzeitig Möglichkeiten zum präventiven Eingreifen“, erklärt zur Hausen. So könnte beispielsweise ein frühzeitiger Nachweis der BMMFs besonders gefährdete Personen identifizieren, die dann rechtzeitig die Darmkrebsvorsorge in Anspruch nehmen sollten.
Quelle: Bund T. et al.: Analysis of chronic inflammatory lesions of the colon for BMMF Rep antigen expression and CD68 macrophage interactions. PNAS 2021, DOI: 10.1073/pnas.2025830118
ICD-Codes: C26.0
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