Elektrolythaushalt außer Rand und Band

Naturmedizin 6/2020

Rheumatoide Arthritis: Zytokinsturm durch Kalzium

Zertifizierte Fortbildung
Die systemische Hyperkalzämie bei rheumatoider Arthritis (RA) ist oftmals mit einer schwereren Symptomatik der Krankheit verbunden. Eine Forschergruppe konnte nun kürzlich zeigen, dass die erhöhte Kalziumkonzentration einen schwerwiegenden Einfluss auf die Entstehung und Schwere der RA hat.
Bei der RA sind besonders häufig die Gelenke der Finger und Zehen betroffen. Es kommt zuerst zu einer Demineralisation, später dann zur Erosion der Gelenke. Bei der stattfindenden Knochenresorption durch Osteoklasten werden Kalzium, Phosphat und das Protein Fetuin-A aus der extrazellulären Matrix freigesetzt. Das in mineralisierten Knochen vorkommende Fetuin-A bildet einen Komplex aus Kalziumphospatkristallen, sogenannte Calciproteinpartikel (CPP), und verhindert dadurch eine extraossäre Kalzifikation bei hohen extrazellulären Kalzium- und Phosphatkonzentrationen. Die entstehenden Nanopartikel werden anschließend von Monozyten über Makropinozytose aufgenommen. Dieser Prozess ist abhängig von Kalzium-sensitiven Rezeptoren (CaSR) in der Membran der Monozyten. CaSRs werden von vielen Zellen exprimiert, unter anderem Monozyten und Makrophagen. Bisher konnten CaSR mit Entzündungsreaktionen bei allergischem Asthma, entzündlichen Lungenerkrankungen, nach Myokardinfarkt und bei Adipositas in Verbindung gebracht werden. Die genaue Funktion des Rezeptors war jedoch bis vor Kurzem nicht eindeutig geklärt.
Nun konnte in einem aufwendigen Invivo- Modell gezeigt werden, dass bei RA Monozyten eine erhöhte Aufnahme von CPPs und Freisetzung von IL-1β als Antwort auf Signale der Kalzium-sensitiven Rezeptoren zeigen. Die Aufnahme von CPPs führte zu einer erhöhten lysosomalen Aktivität, einer NLPR3-Inflammosom Aktivierung und einer IL-1β Freisetzung. Physiologisch gehören Inflammosome zum Immunsystem. Die v. a. in Makrophagen und Monozyten vorkommenden zytosolischen Multiproteinkomplexe aktivieren als Ersthelfer der angeborenen Immunabwehr eine Entzündungsreaktion, indem sie die Freisetzung von pro-inflammatorischen Zytokinen triggern. Zur Stimulierung der CaSR war in vitro eine länger anhaltende und erhöhte Kalziumkonzentration von mindestens 1,1 mM nötig. Dies entspricht der Kalziumkonzentration in der Synovialflüssigkeit von Patienten mit RA. Kurzfristige Veränderung der Konzentration lösten keine Signalkaskade aus. In vivo führte eine vermehrte Induzierung der CaSRSignalkaskade zu einer Verschlimmerung der Arthritis-Symptomatik. Eine Stimulation von Monozyten von RA-Patienten, welche mit DMARDs behandelt wurden, führte zu einer stärkeren Ausschüttung von IL-1β als in der Vergleichsgruppe mit Monozyten von gesunden Probanden. Zudem produzierten Monozyten von RA-Patienten, welche keine DMARDs erhielten, ebenfalls noch einmal deutlich höhere IL-1β Konzentrationen als Monozyten aus der Gruppe der mit DMARDs behandelten RA-Patienten. Zum Vergleich wurden weitere entzündliche Erkrankungen getestet. Bei Patienten mit Systemischem Lupus Erythematodes und Psoriasis Arthritis produzierten stimulierte Monozyten vergleichsweise weniger IL- 1β. Es ist jedoch durchaus denkbar, dass auch bei diesen Krankheiten lokalisiert an Stellen mit chronischer Entzündung und hohen Kalziumkonzentrationen dieselben Mechanismen ablaufen wie bei der RA.
Das Zytokin IL-1β wirkt bereits bei geringsten Konzentrationen auf den Körper, sodass eine Fehlregulation und ein Anstieg der Konzentration mit weitreichenden Folgen verbunden sind. Ein therapeutischer Ansatz könnte demnach eine Inhibierung der durch CaSR vermittelten Aufnahme von CPPs sein und sollte in Zukunft im Fokus der Forschung auf diesem Gebiet stehen.


Hinweis: Dieser Artikel ist Teil einer CME-Fortbildung.

Quelle: Jäger E et al.: Calcium-sensing receptor-mediated NLRP3 inflammasome response to calciprotein particles drives inflammation in rheumatoid arthritis. 2020. Nat Commun. 11(1): 4243. doi: 10.1038/s41467-020-17749-6
ICD-Codes: M06.9
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