Wie Bakterien Krankheiten modulieren und therapieren | Naturmedizin 1/2018

Das intestinale Mikrobiom

Ein Ungleichgewicht des intestinalen Mikrobioms ist mit einer Vielzahl gesundheitlicher Störungen assoziiert. Therapeutische Strategien, die dieses Wissen in einer breiten klinischen Anwendung nutzen, müssen aber noch entwickelt werden. Die verfügbaren Erkenntnisse verändern und erweitern das Verständnis von Gesundheit und Krankheit jedoch schon heute enorm. Ein Blick aufs große Ganze ist notwendig, um die (wenigen) bereits heute therapeutisch nutzbaren Mikrobiomerkenntnisse einordnen zu können.
Mikroben existieren nur selten isoliert. So bewegt sich die Erforschung der menschlichen Mikrobiologie allmählich weg von der Betrachtung einzelner Spezies und sucht stattdessen nach neuen Wegen, die unzähligen Verbindungen und Zusammenhänge der bakteriellen „Untermieter“ im menschlichen Körper im Zusammenspiel mit dem Wirtsorganismus nachzuvollziehen. Von besonderem Interesse ist diesbezüglich der Darm, in dem sich eine besonders hohe Zahl mikrobieller Spezies finden lässt. Sind diese in ihrer Zusammensetzung und Funktion gestört, kann das nicht nur zu lokalen gastroenterologischen Erkrankungen, sondern auch zu neurologischen, respiratorischen, metabolischen, hepatischen und kardiovaskulären Störungen führen.
 
Mikrobielles Ökosystem Darm
 
Wie man heute weiß, beherbergt der menschliche Gastrointestinaltrakt mehrere Billionen Bakterien. Bei der Katalogisierung des humanen fäkalen mikrobiellen Metagenoms konnten insgesamt 9,9 Millionen mikrobielle Gene identifiziert werden.
Die mehr als eine Milliarde Jahre dauernde Koevolution von Säugetieren und Mikroben führte zur wechselseitigen Abhängigkeit. Aufgrund dieser Entwicklungsgeschichte spielt die Darmmikrobiota eine entscheidende Rolle bei einer Vielzahl von Prozessen:
  • Reifung und andauernde Anpassung der Immunantwort des Wirts
  • Schutz gegen pathogene Überwucherung
  • Beeinflussung der Proliferation und Vaskularisierung der Zellen des Wirtsorganismus
  • Regulierung der intestinalen hormonellen Funktionen, neurologische Signalverarbeitung und Knochendichte
  • Bereitstellung von 5 bis 10 % des täglichen Energiebedarfs des Wirts
  • Biosynthese von Vitaminen, Neurotransmittern und anderen Verbindungen (mit bisher unbekannten Zielen)
  • Metabolisierung der Gallensalze
  • Reaktion auf und Modifizierung bestimmter Arzneistoffe
  • Eliminierung exogener Toxine
Die Relevanz dieser mikrobiellen Aktivitäten für die Gesundheit variiert wahrscheinlich in der menschlichen Bevölkerung. Angesichts des vielfältigen Funktionsrepertoires der Darmmikrobiota steht sie im Mittelpunkt der Forschung zu einer breiten Palette chronischer Krankheiten wie Krebs und Krankheiten mit entzündlichen, metabolischen, kardiovaskulären, autoimmunen, neurologischen und psychiatrischen Komponenten.
 
Darmmikrobiota im Wandel der Lebenszeit
 
Die In-utero-Umgebung ist nicht steril. Das Kind wird schon vor der Geburt mikrobiell geprägt. Die Art der Geburt beeinflusst die postnatale mikrobielle Exposition: Ein vaginal geborenes Kind ist der vaginalen und analen Flora der Mutter ausgesetzt, ein Kaiserschnittkind kommt zuerst mit den Handschuhen des Operateurs in Kontakt. Eine Studie zeigte, das vaginal geborene Kinder eine der Mutter ähnliche Darmflora aufweisen. Um die genaue Quelle der neonatalen Darmmikrobenvielfalt zu bestätigen, sind aber noch weitere Analysen notwendig.
Mit Beendigung des Stillens (nicht gleichzusetzen mit der Einführung fester Nahrung) passt sich die Zusammensetzung der kindlichen Darmflora an die der Erwachsenenmikrobiota an.
In den ersten Lebensjahren nimmt die bakterielle Diversität und funktionelle Kapazität der Darmmikroben zu. Im Säuglingsalter expandiert die bakterielle Diversität sehr rasch, verlangsamt sich dagegen aber zwischen dem ersten und fünften Lebensjahr und bleibt insgesamt geringer als bei Erwachsenen. Dabei wird die Zusammensetzung der Darmmikrobiota stabiler, immer mehr Bacteroidetes etablieren sich.
Im Alter von sieben bis zwölf Jahren ist zwar die Anzahl der Darmbakterien ähnlich hoch wie im Erwachsenenalter, aber in Zusammensetzung und Funktion verschieden. Die präadoleszente Darmflora ist angereichert mit Bakterien der Familien Anaerovorax, Bifido, Faecali und Lachnospiraceae. Im Vergleich zur Darmflora von Erwachsenen fällt auch die erhöhte Vitamin-B12- und Folatbiosynthese des kindlichen Darmmikrobioms auf.
Das intestinale Mikrobiom des Erwachsenen ist im Vergleich mit der des Kleinkindes stabil. Eine gesunde adulte Darmmikrobiota wird von Bacteroidetes und Firmicutes dominiert, enthält aber auch kleinere Anteile von Actinobacteria, Proteobacteria, Verrucomicrobia, methanogene Archaea (Methanbildner), Eucarya (überwiegend Hefen) und verschiedene Phagen.
Die spezifischen mikrobiellen Arten und Unterarten sowie ihre Anteile variieren aber enorm von einer Person zur anderen.
Die mikrobielle Zusammensetzung jedes Menschen ist einzigartig. Trotzdem ist die funktionelle Kapazität des Darmmikrobioms bei gesunden, erwachsenen Personen relativ konstant. Sie ist an Stoffwechselvorgängen, Fermentation, Methanbildung, oxidativer Phosphorylierung und Biosynthese von Lipopolysacchariden beteiligt.
Ältere Menschen wiederum haben eine weniger vielfältige und in ihrer Zusammensetzung eher instabile Darmflora, was mit verschiedenen altersbedingten Phänomenen – wie der Änderung der Ernährungsgewohnheiten – zusammenhängt.
 

 

Einflüsse auf die Darmmikrobiota
 
Das Darmmikrobiom wird ein Leben lang von äußeren und inneren Faktoren beeinflusst. Wichtige Einflussgrößen sind die Art der Geburt, die Genetik, die Immunantwort des Wirts, die Ernährung (Brustmilch oder Flaschennahrung, Einnahme von Nahrungsergänzungsmitteln), Xenobiotika (einschließlich Antibiotika) und einige andere Medikamente.
Die mikrobielle Exposition durch die Umwelt ist dabei ein etablierter Risikofaktor für Adipositas und Allergien im Kindesalter. Erstaunlicherweise spielt sogar der Tagesrhythmus eine Rolle.
Der Einfluss der Genetik ist aber weitaus geringer als die Auswirkungen, die antimikrobielle und immunsuppressive Medikamente und die Entnahme von Darmbiopsien haben. Nach diesen Therapien bzw. Interventionen sollte eine Kontrolle der Darmflora erfolgen.
Auch die Ernährungsgewohnheiten haben einen starken Einfluss auf die intestinale Mikrobiota.
Ein hoher Fleischkonsum reichert die Gallen- metabolisierende Mikrobiota selektiv an und ist mit entzündlichen Darmerkrankungen verbunden. Menschen, die dagegen mehr Gemüse verspeisen, beherbergen auch mehr Organismen, die pflanzliche Polysaccharide verstoffwechseln.
Jeder Mensch zeigt unterschiedliche metabolische Reaktionen auf identische Mahlzeiten. Anhand von Darmmikrobiomdaten konnten in einem Versuch individuelle postprandiale glykämische Reaktionen auf reale Mahlzeiten vorhergesagt werden. Die Art und Zusammensetzung der Darmflora beeinflusst also den Blutzuckerspiegel. Zukünftig könnte die individuelle Zusammensetzung der Darmflora auch Diabetesdiäten beeinflussen.
Die Exposition gegenüber Mikroben moduliert die Schleimhautimmunität. Schon länger ist bekannt, dass ein steril geputzter Wohnraum gesundheitliche Nachteile mit sich bringt.
Neuere Untersuchungen zeigen, dass die im Hausstaub vorkommende Mikrobiota mit dem Schutz vor bzw. der Entwicklung von allergischen Erkrankungen im Kindesalter assoziiert ist.
 
Dysbiose: Weitere Forschung erforderlich
 
Mittlerweile liegt eine Vielzahl von Humanund Tierstudien vor, die einen Zusammenhang zwischen Dysbiosen der Darmmikrobiota und häufigen chronischen Erkrankungen beweisen. Dazu gehören u. a. Atherosklerose, Stoffwechselstörungen, Asthma und Autismus-Spektrum-Störungen.
Obwohl viele neue Erkenntnisse aus diesen Untersuchungen gewonnen wurden, stellt die Untersuchung des Darmmikrobioms eine Herausforderung dar – vor allem aufgrund der intraindividuellen Variabilität des Mikrobioms. Weitere Studien, in denen die Probanden phänotypisch, ätiologisch und mikrobiologisch heterogen sind und diesbezüglich stratifiziert analysiert werden, wären notwendig, ebenso wie Fall-Kontroll-Studien und statistisch auswertbare Langzeit- und Interventionsstudien zur Erforschung der Kausalität exakt definierter Krankheiten und Risikofaktoren.
Trotz der Evidenz, die die Dysbiose des Darmmikrobioms mit extraintestinalen Krankheitsmanifestationen nachweist, haben die meisten Studien weder Mechanismen außerhalb des Darms erforscht, noch haben sie die Wirkung des Mikrobioms und seiner verschiedenen Produkte auf die Vielzahl der möglichen molekularen Signalwege berücksichtigt. Die meisten vorliegenden Studien konzentrierten sich in erster Linie auf bakterielle Spezies und nicht auf das funktionelle Zusammenspiel zwischen Bakterien, Archaeen, Viren, Pilzen und Eukaryoten im menschlichen Gastrointestinaltrakt.
 
Die „Common-ground“- Hypothese
 
Um der Frage nachzugehen, ob eine Dysbiose Folge oder Ursache chronischer, genetisch beeinflusster Erkrankungen ist, wurde die „Common-ground“-Hypothese („Gemeinsamkeitenhypothese”) aufgestellt.
1. Verschiedene endogene oder exogene oder eine Kombination beider Faktoren lösen direkt oder durch Selektionsdruck auf die Darmmikrobiota einen Anstieg der Darmpermeabilität („leaky mucosa“) oder eine Schleimhautentzündung aus.
2. Bei Personen, die genetisch für chronische Erkrankungen anfällig sind, begünstigt eine subklinische Dysbiose die Expansion von opportunistischen Mikroben und deren Übergang zu Pathobionten.
3. Sobald Pathobionten in einer genetisch anfälligen Person exprimiert wurden, können sie von dieser Person auf einen genetisch empfindlichen Empfänger übertragen werden, der diese potenziell pathogenen Mikrobiome weiterträgt.
 
Chancen der Therapie und Prävention
 
Mikrobielle Therapeutika zeigen gegenüber synthetischen Arzneimitteln einen entscheidenden Vorteil – sie haben weniger Nebenwirkungen. Einzelne Kommensale, Mischungen definierter Arten oder Stämme sowie Mischungen von mikrobiotaabgeleiteten Molekülen werden momentan zur Prävention und Therapie verschiedener Erkrankungen getestet (Überblick siehe Abbildung). Die meisten der im Folgenden angeführten Beispiele stellen Basisbefunde dar, die Beforschung mittels Humanstudien steht noch aus.
 

 

Clostridium-difficile-Infektionen
 
Eine Stuhltransplantation für schwere Fälle von rezidivierendem Durchfall, die durch eine antibiotikaresistente C.-difficile- Infektion verursacht werden, ist bei ungefähr 90 % der Betroffenen wirksam. Dieser Befund ist, nach wie vor, der wichtigste Beweis dafür, dass eine gesunde Darmmikrobiota eine schwere Dysbiose reproduzierbar korrigieren kann, und die Transplantation gesunder Mikrobiota daher medizinisch sinnvoll ist. Bei chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen hingegen ist die Stuhltransplantation bislang nicht vergleichbar erfolgreich und der klinische Erfolg kaum vorhersehbar. Bezüglich der praktischen Umsetzbarkeit gibt es zudem Vorbehalte. Viele Patienten lehnen eine Stuhltransplantation ab, außerdem birgt sie das Risiko der Übertragung von Infektionen und von beim Spender nicht-pathogenen Phänotypen. An diesen Herausforderungen wird noch gearbeitet.
 
Atherosklerose
 
Ein erhöhter Trimethylamin-N-Oxid–Spiegel (TMAO) scheint ein starker Risikofaktor für Atherosklerose zu sein. Trimethylamin wird auch durch Nahrungsverdauungsprozesse durch die intestinale Mikrobiota produziert. Eine Beeinflussung der Trimethylaminbildung durch die Darmflora hat niedrigere TMAO-Spiegel zur Folge, so die Ergebnisse eines Tierversuches.
 
Bacteriocine als Antibiotika?
 
Ein weiteres wissenschaftlich interessantes Produkt der intestinalen Mikrobiota stellt die Klasse der Bacteriocine dar. Diese Peptidtoxine werden von Bakterienstämmen produziert, um das Wachstum anderer Bakterienstämme oder einzelner Arten zu hemmen. Im Rahmen eines Screenings wurden im menschlichen Stuhl 13 dieser bacteriocinproduzierenden Bakterienstämme identifiziert. Diese Toxine könnten als art- oder stammspezifische Antibiotika eingesetzt werden. So wurde festgestellt, dass das Darmbakterium Clostridium scindens Bacteriocine produziert, die gegen Clostridium- difficile-Kolonisation wirksam sind.
 
Einfluss auf das Verhalten
 
In mehreren Mausmodellen wurde das therapeutische Potenzial mikrobieller Spezies auf Verhaltensstörungen getestet. Mäuse mit autistischem Verhalten, Darm-Dysbiose und erhöhter Permeabilität der Darmschleimhaut wurden mit einem Stamm von Bacteroides fragilis gefüttert. Diese Maßnahme reparierte die Darmschleimhaut, verbesserte die intestinale Dysbiose, und die Verhaltensauffälligkeiten verminderten sich.
 
Allergische Atemwegserkrankungen
 
Ähnliche Studien wurden an Mäusen mit allergischen Atemwegserkrankungen durchgeführt. Die orale Supplementierung von Lactobacillus johnsonii, einer humanen vaginalen Kommensalenspezies, schützte hier die Atemwege der Nager vor allergischen Reaktionen und viralen Infektionen.
 
Autoimmunreaktion gegen pankreatische Inselzellen
 
Eine aktuelle prospektive Studie, die Neugeborene bis zum Schulalter begleitete, zeigt eine prophylaktische Wirkung von Probiotika gegen die Entwicklung einer Autoimmunreaktion gegen pankreatische Inselzellen bei Kindern mit erhöhtem Erkrankungsrisiko (Genotyp HLA-DR3/4). Eine probiotische Nahrungsergänzung wurde den Neugeborenen zwischen 0 und 27 Tagen nach der Geburt verabreicht – und war mit einer 60-prozentigen Verringerung des Risikos für Autoimmunität verbunden.
 
Maligne Erkrankungen
 
Auch innerhalb der onkologischen Forschung werden Darmmikroben untersucht. Von besonderem Interesse ist die Fähigkeit einiger Darmbakterien, die Tumormikroumgebung zu beeinflussen und Antitumortherapien zu modulieren. Eine kürzlich durchgeführte Studie zum Vergleich des Melanomwachstums bei Mäusen mit unterschiedlichen Darmbakterien unterstützte die Hypothese, dass bestimmte Mikroben die Wirksamkeit der Krebsimmuntherapie verbessern. Die orale Verabreichung einer Mischung aus Bifidobakterien modulierte die Aktivierung von dendritischen Zellen, was wiederum die Effektorfunktion tumorspezifischer CD8- und T-Zellen verbesserte. Die Bifidobacterium-Supplementierung erhöhte die Tumorkontrolle im gleichen Maße wie die Anti-PD-L1-Therapie (Checkpoint- Blockade) in einem Tiermodell. Die Kombinationsbehandlung (Bifidobacterium- Supplementation und Anti-PD-L1-Therapie) eliminierte die Tumorexpansion nahezu vollständig.
Kürzlich wurde ein tumorhemmendes Molekül, das von einem probiotischen Stamm produziert wurde, entdeckt. Der L.-casei-Stamm ATCC 334 produzierte Ferrichrom, das die Progression des Kolonkarzinoms hemmte.
 
Entzündliche Erkrankungen
 
Aufgrund des engen Zusammenspiels zwischen Darmmikroben und Wirtsimmunität konzentrieren sich viele Untersuchungen auf die Isolierung von Darmbakterien mit therapeutischem Potenzial bei entzündlichen Erkrankungen. Bestimmte Darmbakterienstämme fördern die Expansion regulatorischer T-Zellen. Und der Keim Lactococcus lactis, der das entzündungshemmende Zytokin Interleukin-10 produziert, zeigte sich in einer klinischen Phase-1-Studie als sicher.
 
Escherichia coli und Adipositas
 
Proteine, die von E. coli sezerniert werden, beeinflussten in Studien die Nahrungsaufnahme und -verarbeitung von Nagetieren. Sie stimulierten Darmhormone und vermittelten Sättigung.
Mäuse, die mit einem speziell genetisch veränderten E.-coli-Stamm gefüttert wurden, fraßen weniger, und verloren deutlich an Gewicht.
Für alle in Tierexperimenten gewonnenen Erkenntnisse gilt aber, dass eine Extrapolation auf den Menschen nicht oder zumindest nicht ohne Weiteres möglich ist.
So zeigte zum einen eine klinische Studie kaum Effekte von traditionellen Probiotika bei Erwachsenen mit unterschiedlichen Erkrankungen. Zum anderen verlief aber eine aktuelle prospektive Studie zur Vermeidung von Autoimmunität durch Probiotika bei Neugeborenen recht erfolgreich (60-prozentige Reduzierung der gegen Inselzellen gerichteten Autoimmunität), was ganz aktuell die Frage aufwirft, ob Neugeborene mit erhöhtem Risiko eine entsprechend formulierte Nahrung frühzeitig erhalten sollten.
Quelle: Lynch SV, Pedersen O: The human intestinal microbiome in health and disease. N Eng J Med 2016; 375: 2369-79
ICD-Codes: K63.8

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